大模子又对科学界降维打击了?一张百亿牌桌或被掀翻 ...

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hehe800 2024-5-14 14:26:44 875 0 来自 中国
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出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 王一鹏
头图 | 视觉中国
大模子又对科学界降维打击了?
2011年,法国科学家埃马纽埃尔·卡彭蒂耶(Emmanuelle Charpentier)和美国科学家詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)率先合成了CRISPR/Cas9(一种核酸酶卵白与RNA的组合),并证实细菌确实可以用它来切割病毒的DNA,来反击入侵。
然而,杜德纳团队没有第一时间证实这一工具可以用于动物乃至人类,被华裔科学家张锋截了胡。
CRISPR/Cas9相干论文发布后,美国麻省理工-哈佛博德研究所的张锋团队第一个在动物身上开展实行。2013年,他们乐成证明了CRISPR/Cas9,在RNA引导下,可以在人类和小鼠细胞内准确切割内源性基因组点位,并拿到了相应专利。
一堵麋集的专利围墙很快建成——张锋及其地点机构于2022年拿到了CRISPR/Cas9用于全部真核生物,包罗动植物、人类等的专利,也就是说,全部相干贸易化应用都必须得到授权才行。因此,张锋仅靠专利授权就已得到不菲的收入,他借此开办了8家创业公司,也就是说,打从2016年以后,险些每一年,他的名下都会新增一家生物技能公司。此中环境较好的,有潜力每年“躺”赚数亿美元。
这事原来应该止步于“专利战”的故事范畴,但在4月23日,一个不测的变量卷了进来:AI科技公司Profluent发布了环球首个AI大模子计划的基因编辑器OpenCRISPR-1,且将其开源,在合乎伦理的环境下,无论是科学研究照旧贸易用途都可以免费利用。更紧张的是,大模子已经将天然界存在的可选做基因编辑器的Cas卵白质空间扩展了4.8倍,OpenCRISPR-1只是用此类卵白天生的基因编辑器的代表,具有高度功能性和特异性。
按照AI天生基因编辑器的发布公司Profluent公告,这次他们还同步推出了OpenCRISPRTM筹划,盼望通过鼓励更多人利用、测试OpenCRISPR-1体系来连续迭代、推进相干筹划。
张锋和杜德纳专利战的背后,是一个百亿级别的市场。而Profluent 公司本次的发布是一封“战书”,不但下给张锋团队和杜德纳团队,也下给全部正在艰巨开辟基因编辑器的科学家们。
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最强挑衅者来了
“工欲善其事,必先利其器”,有些赛道假如不是出现了可用工具,根本也是不存在的,基因编辑就是此中之一。
基因编辑,简朴来说,就是通过删除、插入或更换某一段基因序列,来促使基因组发生特定的变革。
好比:修改水稻的白叶枯病感病基因的启动子,进步水稻抗病性;好比人为敲掉小鼠的特定基因使其带有某种疾病,以开端验证药物安全有用性;再好比通过修改堕落基因,治疗稀有病等。
可以说,在碳基生命范畴,基因编辑也黑白常惊动的技能结果,不但成绩了多位诺贝尔奖得到者,开创了数百亿美元的市场,更是给出相识码碳基生命的钥匙。
而这项技能能在近来十年里云云快速地落地并发展,轻便的基因编辑器,也就是CRISPR/Cas体系的乐成开辟功不可没。
基因编辑器的发现也履历了较为曲折的过程。早在1987年,就已经有研究者发现了CRISPR,但是直到2009年以后,CRISPR可以对DNA举行准确切割的究竟才渐渐清楚。
如今主流的基因编辑器CRISPR/Cas体系,是人工改造过的由单个Cas卵白(CRISPR相干卵白,是核酸酶)利用生物学功能的体系,重要包罗Cas卵白布局域和引导RNA——Cas卵白相称于“铰剪”负责切割目的DNA,引导RNA是“导航”负责精准定位。
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CRISPR/Cas9包罗Cas9卵白(核酸酶)和RNA。  来自:Nature


相比前两代基因编辑器(ZFNs和TALENs),CRISPR/Cas体系构建更加简朴、经济、服从也更高,不但在农业应用广泛,在疾病治疗等范畴也快速推开。
不外,仍有业内人士以为,基因编辑范畴快速发展也确实必要更多备用工具。现实应用中,主流CRISPR/Cas体系只能敲掉基因片断,而不能添加基因片断等短板,给了厥后者空间。
Statista数据表现,停止2019年2月,仅美国就有5336项关于CRISPR的专利申请。
而在浩繁挑衅者中,大模子可以说是来势最猛烈的。
根据Profluent团队发表在预印本网站上的论文,人工智能有大概绕过进化限定并天生具有最佳属性的编辑器。该团队已经天生了400万个卵白序列,此中一半是模子直接天生的,别的一半是由自然卵白质“改造”得来的。
这些卵白质与天然界存在的卵白差别——与任何自然卵白相比都有数百个突变。只管,此中只有27.6%通过了筛选,但照旧有用扩充了Cas卵白质家属的规模:总体扩增4.8倍,此中自然卵白质较少的cas13家属,扩大了8.4倍。更紧张的是,上述效果,仅在16个GPU上,耗时3天就得到了。
这个服从对于张锋团队,以致环球全部到场挑衅的科学家团队来说,都是碾压式的。但服从只是一方面,从结果来看,大模子还不具备明显上风;从羁系层面来看,大模子入场堪称困难重重。
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固然在专利比赛中落败,卡彭蒂耶和杜德纳由于在基因编辑上的贡献拿到了2020年的诺贝尔化学奖。  来自:视觉中国


搅局者当下影响甚微
《生物天下》主编王聪告诉虎嗅,起首大模子天生的基因编辑器结果很难比自然的更好,“也就是所谓低垂的果实已被采摘了”;其次,基因编辑器只是工具,后续羁系的挑衅仍旧不小。无论是哪种环境,假如不能比现有产物更好且领先较多,都不太大概被羁系部分答应。
究竟上,张锋团队握着焦点专利的CRISPR/Cas9,已经是公认最好的编辑器了。“CRISPR/Cas9的基因编辑服从已经靠近100%。”美国国家科学院和工程院院士、哈佛医学院遗传学系传授乔治·丘奇在担当《中国消息周刊》采访时曾如许指出。他曾是张锋的博士后导师。
而且在颠末十几年发展的底子上,基因疗法已经从体外编辑后将修改后的基因片断输入体内治疗(平凡基因疗法,是一种“替换”疗法),发展到了第二代的直接在体内编辑堕落基因治疗疾病(基因编辑疗法)。
2023年年底,环球已经有基因编辑疗法获批——CRISPR 治疗公司/福泰制药的Casgevy,是用来治疗稀有病的药品。同时,环球有十多款同类产物在研。
这类产物的原理就是用病毒载体等递送体系将CRISPR/cas9“运送”到人体内,直接去编辑堕落基因治疗疾病。
这对基因编辑器的安全性要求无疑更高,肯定水平上也进步了基因编辑器入局的门槛。CRISPR/cas体系问世10年,其安全性才得到了羁系部分的承认。新的编辑器又必要多少年?“即便是同一个编辑器,要用于差别疾病的治疗也必要重新做临床试验。”王聪说。
这意味着,即便是大模子可以一分钟天生上百万个基因编辑器,且此中确实有更好的,要想挑衅现有的已经服从很高的基因编辑器照旧有待时日。
不外,这次AI对基因编辑器动手仍旧是值得关注的希望。作为大模子在生命科学范畴的牛刀小试,这一变乱背后的行业趋势不容忽视。“是个开始。”王聪向虎嗅指出,“大模子+生物技能”已经成为炙手可热的赛道。
客观来说,CRISPR/Cas体系有显着的上风,应用很广泛,但是也有必要改进的地方。
好比:只能做减法、不能做加法;目的基因序列前面假如没有“PAM”序列(可以明白为一个提示基因“铰剪”可以动手暗号),就不能剪切;由于CRISPR/Cas体系来自古菌或细菌,以是它们与哺乳动物的DNA修复体系共同性没那么好,在人类细胞内轻易出现脱靶;等等。
而且大模子学习速率很快,加上环球科学家、贸易公司的加盟,也确实有时机改变行业。
可以看到,当初张锋团队很早将CRISPR的专利对非贸易用途完全公开,这也稳固了他们在科学研究范畴的职位——根据《不可思议的科学史》一书,到杜德纳团队好久以后公布其专利时,环球科学界已经担当了张锋团队的体系。这也为他们厥后坐稳市场“霸主”职位奠基了底子。
现在,OpenCRISPR-1的研发者,“以其人之道,还治其人之身”,而且开源更加彻底,不但针对科研免费开放,针对贸易用途也免费开放。对更多好的基因编辑器的加快发现和迭代大有裨益。
通过能快速迭代的大模子,来天生的卵白质、编辑基因,这种将硅基生命和碳基生命精密接洽起来的大概性,让科学界、投资界、创业企业都为之奋发。
美国华盛顿大门生物化学系传授David Baker,是卵白质布局范畴泰斗、“天主之手”,他在4月23日启动了新的创业公司Xaira Therapeutics,“种子轮”就拿到10亿美元的融资,Foresite capital、F-Prime(富达投资旗下)、红杉资源等都在投资者之列。这大概率是本年生物技能范畴最高的一笔融资。
该公司正是要依附David Baker团队推出的大模子来重新计划、天生抗体药。在新的团队中,也引入了基因测序巨头Illumina和生物技能初创公司Interline Therapeutics的团队和技能,覆盖了基因学和卵白质组学。不但要开辟新疗法,还要解锁生物学的奥秘,为将来更多新药的发现提供指引。
从这个角度看,固然当下大模子在卵白质天生、基因编辑范畴带来的代价有限,但AI全面进入医疗、制药行业的趋势,已然不可拦截。



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