大模子又对科学界降维打击了？一张百亿牌桌或被掀翻 ...

出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 王一鹏
头图 | 视觉中国
大模子又对科学界降维打击了？
2011年，法国科学家埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和美国科学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer Doudna）率先合成了CRISPR/Cas9（一种核酸酶卵白与RNA的组合），并证实细菌确实可以用它来切割病毒的DNA，来反击入侵。
然而，杜德纳团队没有第一时间证实这一工具可以用于动物乃至人类，被华裔科学家张锋截了胡。
CRISPR/Cas9相干论文发布后，美国麻省理工-哈佛博德研究所的张锋团队第一个在动物身上开展实行。2013年，他们乐成证明了CRISPR/Cas9，在RNA引导下，可以在人类和小鼠细胞内准确切割内源性基因组点位，并拿到了相应专利。
一堵麋集的专利围墙很快建成——张锋及其地点机构于2022年拿到了CRISPR/Cas9用于全部真核生物，包罗动植物、人类等的专利，也就是说，全部相干贸易化应用都必须得到授权才行。因此，张锋仅靠专利授权就已得到不菲的收入，他借此开办了8家创业公司，也就是说，打从2016年以后，险些每一年，他的名下都会新增一家生物技能公司。此中环境较好的，有潜力每年“躺”赚数亿美元。
这事原来应该止步于“专利战”的故事范畴，但在4月23日，一个不测的变量卷了进来：AI科技公司Profluent发布了环球首个AI大模子计划的基因编辑器OpenCRISPR-1，且将其开源，在合乎伦理的环境下，无论是科学研究照旧贸易用途都可以免费利用。更紧张的是，大模子已经将天然界存在的可选做基因编辑器的Cas卵白质空间扩展了4.8倍，OpenCRISPR-1只是用此类卵白天生的基因编辑器的代表，具有高度功能性和特异性。
按照AI天生基因编辑器的发布公司Profluent公告，这次他们还同步推出了OpenCRISPRTM筹划，盼望通过鼓励更多人利用、测试OpenCRISPR-1体系来连续迭代、推进相干筹划。
张锋和杜德纳专利战的背后，是一个百亿级别的市场。而Profluent 公司本次的发布是一封“战书”，不但下给张锋团队和杜德纳团队，也下给全部正在艰巨开辟基因编辑器的科学家们。
      


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最强挑衅者来了
“工欲善其事，必先利其器”，有些赛道假如不是出现了可用工具，根本也是不存在的，基因编辑就是此中之一。
基因编辑，简朴来说，就是通过删除、插入或更换某一段基因序列，来促使基因组发生特定的变革。
好比：修改水稻的白叶枯病感病基因的启动子，进步水稻抗病性；好比人为敲掉小鼠的特定基因使其带有某种疾病，以开端验证药物安全有用性；再好比通过修改堕落基因，治疗稀有病等。
可以说，在碳基生命范畴，基因编辑也黑白常惊动的技能结果，不但成绩了多位诺贝尔奖得到者，开创了数百亿美元的市场，更是给出相识码碳基生命的钥匙。
而这项技能能在近来十年里云云快速地落地并发展，轻便的基因编辑器，也就是CRISPR/Cas体系的乐成开辟功不可没。
基因编辑器的发现也履历了较为曲折的过程。早在1987年，就已经有研究者发现了CRISPR，但是直到2009年以后，CRISPR可以对DNA举行准确切割的究竟才渐渐清楚。
如今主流的基因编辑器CRISPR/Cas体系，是人工改造过的由单个Cas卵白（CRISPR相干卵白，是核酸酶）利用生物学功能的体系，重要包罗Cas卵白布局域和引导RNA——Cas卵白相称于“铰剪”负责切割目的DNA，引导RNA是“导航”负责精准定位。

CRISPR/Cas9包罗Cas9卵白（核酸酶）和RNA。  来自：Nature


相比前两代基因编辑器（ZFNs和TALENs），CRISPR/Cas体系构建更加简朴、经济、服从也更高，不但在农业应用广泛，在疾病治疗等范畴也快速推开。
不外，仍有业内人士以为，基因编辑范畴快速发展也确实必要更多备用工具。现实应用中，主流CRISPR/Cas体系只能敲掉基因片断，而不能添加基因片断等短板，给了厥后者空间。
Statista数据表现，停止2019年2月，仅美国就有5336项关于CRISPR的专利申请。
而在浩繁挑衅者中，大模子可以说是来势最猛烈的。
根据Profluent团队发表在预印本网站上的论文，人工智能有大概绕过进化限定并天生具有最佳属性的编辑器。该团队已经天生了400万个卵白序列，此中一半是模子直接天生的，别的一半是由自然卵白质“改造”得来的。
这些卵白质与天然界存在的卵白差别——与任何自然卵白相比都有数百个突变。只管，此中只有27.6%通过了筛选，但照旧有用扩充了Cas卵白质家属的规模：总体扩增4.8倍，此中自然卵白质较少的cas13家属，扩大了8.4倍。更紧张的是，上述效果，仅在16个GPU上，耗时3天就得到了。
这个服从对于张锋团队，以致环球全部到场挑衅的科学家团队来说，都是碾压式的。但服从只是一方面，从结果来看，大模子还不具备明显上风；从羁系层面来看，大模子入场堪称困难重重。

固然在专利比赛中落败，卡彭蒂耶和杜德纳由于在基因编辑上的贡献拿到了2020年的诺贝尔化学奖。  来自：视觉中国


搅局者当下影响甚微
《生物天下》主编王聪告诉虎嗅，起首大模子天生的基因编辑器结果很难比自然的更好，“也就是所谓低垂的果实已被采摘了”；其次，基因编辑器只是工具，后续羁系的挑衅仍旧不小。无论是哪种环境，假如不能比现有产物更好且领先较多，都不太大概被羁系部分答应。
究竟上，张锋团队握着焦点专利的CRISPR/Cas9，已经是公认最好的编辑器了。“CRISPR/Cas9的基因编辑服从已经靠近100％。”美国国家科学院和工程院院士、哈佛医学院遗传学系传授乔治·丘奇在担当《中国消息周刊》采访时曾如许指出。他曾是张锋的博士后导师。
而且在颠末十几年发展的底子上，基因疗法已经从体外编辑后将修改后的基因片断输入体内治疗（平凡基因疗法，是一种“替换”疗法），发展到了第二代的直接在体内编辑堕落基因治疗疾病（基因编辑疗法）。
2023年年底，环球已经有基因编辑疗法获批——CRISPR 治疗公司/福泰制药的Casgevy，是用来治疗稀有病的药品。同时，环球有十多款同类产物在研。
这类产物的原理就是用病毒载体等递送体系将CRISPR/cas9“运送”到人体内，直接去编辑堕落基因治疗疾病。
这对基因编辑器的安全性要求无疑更高，肯定水平上也进步了基因编辑器入局的门槛。CRISPR/cas体系问世10年，其安全性才得到了羁系部分的承认。新的编辑器又必要多少年？“即便是同一个编辑器，要用于差别疾病的治疗也必要重新做临床试验。”王聪说。
这意味着，即便是大模子可以一分钟天生上百万个基因编辑器，且此中确实有更好的，要想挑衅现有的已经服从很高的基因编辑器照旧有待时日。
不外，这次AI对基因编辑器动手仍旧是值得关注的希望。作为大模子在生命科学范畴的牛刀小试，这一变乱背后的行业趋势不容忽视。“是个开始。”王聪向虎嗅指出，“大模子+生物技能”已经成为炙手可热的赛道。
客观来说，CRISPR/Cas体系有显着的上风，应用很广泛，但是也有必要改进的地方。
好比：只能做减法、不能做加法；目的基因序列前面假如没有“PAM”序列（可以明白为一个提示基因“铰剪”可以动手暗号），就不能剪切；由于CRISPR/Cas体系来自古菌或细菌，以是它们与哺乳动物的DNA修复体系共同性没那么好，在人类细胞内轻易出现脱靶；等等。
而且大模子学习速率很快，加上环球科学家、贸易公司的加盟，也确实有时机改变行业。
可以看到，当初张锋团队很早将CRISPR的专利对非贸易用途完全公开，这也稳固了他们在科学研究范畴的职位——根据《不可思议的科学史》一书，到杜德纳团队好久以后公布其专利时，环球科学界已经担当了张锋团队的体系。这也为他们厥后坐稳市场“霸主”职位奠基了底子。
现在，OpenCRISPR-1的研发者，“以其人之道，还治其人之身”，而且开源更加彻底，不但针对科研免费开放，针对贸易用途也免费开放。对更多好的基因编辑器的加快发现和迭代大有裨益。
通过能快速迭代的大模子，来天生的卵白质、编辑基因，这种将硅基生命和碳基生命精密接洽起来的大概性，让科学界、投资界、创业企业都为之奋发。
美国华盛顿大门生物化学系传授David Baker，是卵白质布局范畴泰斗、“天主之手”，他在4月23日启动了新的创业公司Xaira Therapeutics，“种子轮”就拿到10亿美元的融资，Foresite capital、F-Prime（富达投资旗下）、红杉资源等都在投资者之列。这大概率是本年生物技能范畴最高的一笔融资。
该公司正是要依附David Baker团队推出的大模子来重新计划、天生抗体药。在新的团队中，也引入了基因测序巨头Illumina和生物技能初创公司Interline Therapeutics的团队和技能，覆盖了基因学和卵白质组学。不但要开辟新疗法，还要解锁生物学的奥秘，为将来更多新药的发现提供指引。
从这个角度看，固然当下大模子在卵白质天生、基因编辑范畴带来的代价有限，但AI全面进入医疗、制药行业的趋势，已然不可拦截。

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